Ezequias ascendeu ao trono de Judá aos 25 anos, sucedendo seu pai, o ímpio rei Acaz. Ao contrário de seu pai, Ezequias "fez o que era reto perante o SENHOR, segundo tudo o que fizera Davi, seu pai" (2 Reis 18:3). Ele é considerado um dos reis mais piedosos da história de Judá.
Logo no início de seu reinado, Ezequias empreendeu uma reforma religiosa radical e abrangente (descrita em detalhes em 2 Crônicas 29-31). Ele reabriu as portas do Templo de Jerusalém, que haviam sido fechadas por Acaz, purificou o Templo, removeu objetos idólatras, e restaurou os sacerdotes e levitas às suas funções no culto. Organizou uma celebração da Páscoa em uma escala não vista desde os dias de Salomão, convidando não apenas o povo de Judá, mas também os remanescentes do Reino do Norte (Israel), que já havia caído sob a Assíria. Além disso, destruiu os "altos" (lugares de culto pagãos ou sincréticos), quebrou as colunas sagradas, cortou os postes-ídolos de Aserá, e até mesmo despedaçou a serpente de bronze que Moisés fizera (Neustã), pois os israelitas estavam queimando incenso a ela (2 Reis 18:4).
Politicamente, Ezequias também demonstrou coragem ao se rebelar contra o domínio do poderoso Império Assírio (2 Reis 18:7). Isso provocou uma reação massiva do rei assírio Senaqueribe, que invadiu Judá em 701 a.C., conquistou muitas cidades fortificadas e sitiou Jerusalém (2 Reis 18:13; Isaías 36:1). Inicialmente, Ezequias tentou apaziguar Senaqueribe pagando um pesado tributo, retirando ouro e prata do Templo e do palácio real (2 Reis 18:14-16).
No entanto, Senaqueribe não se contentou e enviou seus oficiais (incluindo o arrogante Rabsaces) para exigir a rendição incondicional de Jerusalém, proferindo blasfêmias contra YHWH e zombando da confiança de Ezequias em Deus ou no Egito (2 Reis 18:17-19:7; Isaías 36-37). Profundamente angustiado, Ezequias rasgou suas vestes, cobriu-se de saco e foi ao Templo orar. Ele também enviou mensageiros ao profeta Isaías, buscando a palavra do Senhor. Isaías assegurou ao rei que Deus defenderia a cidade por amor de Si mesmo e de Seu servo Davi, e que Senaqueribe não entraria em Jerusalém, mas retornaria derrotado pelo seu próprio caminho. Conforme a oração de Ezequias e a palavra de Isaías, naquela mesma noite, o Anjo do Senhor feriu 185.000 soldados no acampamento assírio. Senaqueribe se retirou para Nínive, onde mais tarde foi assassinado por seus filhos (2 Reis 19:8-37; Isaías 37:8-38).
Por volta dessa época, Ezequias adoeceu gravemente, à beira da morte. Isaías lhe disse para preparar sua casa, pois morreria. Ezequias virou o rosto para a parede e orou fervorosamente a Deus, chorando e lembrando sua fidelidade. Deus ouviu sua oração e enviou Isaías de volta com uma nova mensagem: Ezequias seria curado, viveria mais 15 anos, e seria liberto do rei da Assíria. Como sinal, Deus fez a sombra retroceder dez degraus no relógio solar de Acaz (2 Reis 20:1-11; Isaías 38). Ezequias compôs um hino de ação de graças por sua recuperação (Isaías 38:9-20).
Após sua cura, Ezequias recebeu enviados de Merodaque-Baladã, rei da Babilônia, que lhe enviaram presentes (ostensivamente pela sua recuperação, mas provavelmente buscando uma aliança anti-assíria). Num ato de orgulho e falta de discernimento, Ezequias mostrou aos enviados babilônicos todos os seus tesouros, armas e recursos. Isaías o confrontou por isso e profetizou que tudo aquilo que os babilônios viram seria um dia levado para a Babilônia, e alguns de seus próprios descendentes se tornariam eunucos no palácio do rei da Babilônia (2 Reis 20:12-19; Isaías 39). A resposta de Ezequias pareceu um tanto resignada ou focada apenas em seu próprio tempo ("Haverá paz e verdade em meus dias").
Entre suas outras realizações notáveis está a construção do Túnel de Siloé, um impressionante feito de engenharia que trazia água da fonte de Giom para dentro dos muros de Jerusalém, garantindo o suprimento de água da cidade, especialmente vital durante cercos (2 Reis 20:20; 2 Crônicas 32:30). Seus homens também são creditados por transcreverem provérbios de Salomão (Provérbios 25:1). Ezequias morreu após 29 anos de reinado e foi sepultado com grande honra, mas foi sucedido por seu filho Manassés, que reverteu muitas de suas reformas e se tornou um dos reis mais ímpios de Judá.